"Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS" được James W. Bunn và Thomas Netter, hai viên chức thông tin đại chúng cho "Chương trình toàn cầu về bệnh AIDS" của Tổ chức Y tế Thế giới tại Genève, Thụy Sĩ nghĩ ra lần đầu trong tháng 8 năm 1987.[5][6] Bunn và Netter nêu ý kiến của họ cho Dr. Jonathan Mann, Giám đốc Chương trình toàn cầu về bệnh AIDS (nay gọi là Chương trình chung của Liên Hiệp Quốc về HIV/AIDS). Dr. Mann thích sáng kiến này, đã chấp thuận và đồng ý với khuyến nghị về việc tổ chức "Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS" đầu tiên vào ngày 1 tháng 12 năm 1988.

Bunn – nguyên là một nhà báo của đài truyền hình KPIX ở San Francisco, Hoa Kỳ, tạm nghỉ phép – đã tiến cử ngày 1 tháng 12 vì tin rằng ngày này sẽ được các phương tiện truyền thông phương Tây theo dõi loan tin tối đa. Vì năm 1988 là năm bầu cử ở Hoa Kỳ, Bunn cho rằng các phương tiện truyền thông sẽ chán loan tin hậu bầu cử (sau đầu tháng 11) và hăm hở tìm chuyện mới để loan tin. Bunn và Netter xác định là ngày 1 tháng 12 đủ xa sau sự kiện bầu cử và đủ sớm trước kỳ nghỉ lễ Giáng sinh, trên thực tế, là một điểm chết trong lịch tin tức và do đó là thời gian thích hợp nhất cho (việc loan tin về) Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS.

Ngày 18.6.1986 chương trình "AIDS Lifeline" của đài truyền hình KPIX - một dự án giáo dục cộng đồng – có vinh dự được tổng thống Ronald Reagan nêu ra như một dẫn chứng về sáng kiến trong khu vực tư nhân. Do vai trò đồng sáng tạo chương trình "AIDS Lifeline" Bunn được Dr. Mann yêu cầu – nhân danh chính phủ Hoa Kỳ - nghỉ phép 2 năm (ở đài truyền hình KPIX) để theo Dr. Mann, một nhà dịch tễ học làm việc ở các Trung tâm kiểm soát bệnh, để phụ tá trong việc sáng tạo "Chương trình toàn cầu về bệnh AIDS" cho Tổ chức Y tế Thế giới của Liên Hiệp Quốc. Bunn đồng ý và được bổ nhiệm làm Viên chức thông tin đại chúng thứ nhất cho Chương trình toàn cầu về bệnh AIDS. Cùng với Netter, Bunn đã nghĩ ra, thiết kế và thực hiện lễ khai mạc "Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS" đầu tiên – nay là nhận thức và sáng kiến phòng chống bệnh kéo dài nhất trong lịch sử y tế công cộng.

Chương trình chung của Liên Hiệp Quốc về HIV/AIDS (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) (UNAIDS) đã bắt đầu hoạt động vào năm 1996, và nắm việc quy hoạch và xúc tiến Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS.[7] Thay vì tập trung vào một ngày duy nhất, Chương trình chung của Liên Hiệp Quốc về HIV/AID đã lập ra "Chiến dịch thế giới phòng chống AIDS" vào năm 1997 để tập trung vào thông tin, phòng chống và giáo dục về HIV/AIDS quanh năm.[7][8]

Trong 2 năm đầu, chủ đề của Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS tập chú vào các trẻ em và người trẻ. Các chủ đề trên lúc đó đã bị chỉ trích mạnh mẽ vì đã lờ đi sự kiện là người ta thuộc mọi lứa tuổi đều có thể bị nhiễm HIV và bệnh AIDS.[7] Tuy nhiên, các chủ đề đã thu hút sự chú ý tới nạn dịch HIV/AIDS, giúp giảm bớt một số kỳ thị xung quanh căn bệnh này, và giúp thúc đẩy sự nhìn nhận vấn đề là một bệnh gia đình.[7]

Năm 2004, "Chiến dịch thế giới phòng chống bệnh AIDS" đã trở thành một tổ chức độc lập.[7][8][9]

Hàng năm, các giáo hoàng Gioan Phaolô II và giáo hoàng Biển Đức XVI đều gửi điện văn chào mừng tới các bệnh nhân và các thầy thuốc trong Ngày thế giới phòng chống bệnh AIDS.[10][11][12][13][14][15]